La desregulación de la actividad de factores de transcripción es un evento importante en la patogénesis del cáncer. Los fármacos capaces de bloquear factores de transcripción sobre-activos y modular la expresión génica son agentes terapéuticos muy atractivos, pues un solo compuesto podría afectar a varias dianas terapéuticas, evitando la complejidad derivada del uso de terapias monodirigidas en combinación.

EntreChem desarrolla un nuevo análogo de Mitramicina, seleccionado de una familia de moléculas descubiertas por biosíntesis combinatoria de genes de biosíntesis de ácidos aureólicos, cuyo Mecanismo de Acción consiste en la unión selectiva a secuencias de ADN ricas en GC, específicamente al sitio de unión del factor de transcripción Sp1, el cual se encuentra sobree-expresado en muchos tipos de células tumorales, causando a su vez la expresión de los genes regulados por éste, principalmente VEGF y C-Myc.

La mitramicina es bioactiva contra una variedad de cánceres humanos en modelos experimentales y ha sido usada clínicamente en los años setenta del pasado siglo, pero su uso fue discontinuado debido a su alta toxicidad. Sin embargo, la literatura en torno al mecanismo de acción de la MTM y su potencial ha crecido ininterrumpidamente en los últimos 10 años, llegando en 2013 a su cifra histórica más alta. De hecho, la Mitramicina ha vuelto recientemente a los ensayos clínicos en dos indicaciones no relaccionadas: sarcoma de Ewing (NTC01610570) y cáncer de pulmón no microcícito (NTC01624090), que explotan mecanismos de acción distintos en cada histología (gen de fusión EWS-FLI1 en sarcoma, transportador ABCG2 en cáncer de pulmón), lo que refleja el potencial de esta clase de moléculas en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer.

En cuanto al Mecanismo de Acción, el factor de transcripción Sp1 ha sido infra-explotado como diana terapéutica, quizá debido a la noción establecida de que un factor de trascripción basal nunca podría ser diana terapéutica. Sin embargo, datos recientes (nuestros y de otros), indican que el evento clave es la transcripción activada, que se dispara en células tumorales solamente, pero no en las sanas. Más recientemente, el potencial de la modulación de la transcripción se ha descrito para los tumores dependientes de transcripción constitutiva, como es el caso de tumores gastrointestinales, impulsados por la kinasa oncogénica c-kit.

EntreChem ha seleccionado EC-8042 debido a su actividad antitumoral in vitro e in vivo en modelos murinos, demostrando el potencial de ventana terapéutica más alta no sólo en modelos de xenógrafo sino en el análisis de hollow fiber del NCI, ubicándose como uno de los compuestos más activos en tal registro. EntreChem ha logrado prueba de concepto in vivo en los estudios de eficacia en varios modelos tumorales humanos en ratones.

Lo más importante, especialmente por tratarse de fármacos de productos naturales, es el perfil de toxicidad in vivo de EC-8042. Nuestro flujo de trabajo permite la evaluación de in vivo muy pronto en el proceso de descubrimiento de fármacos, por lo tanto EC-8042 fue seleccionado ya que muestra un orden de magnitud menor toxicidad que Mitramicina en ratones. En estudios de rango de dosis en ratas y perros esta toxicidad diferencial ha sido verificada. El análisis farmacocinético de los datos en todas las especies probadas permite la proyección de una dosis humana de EC-8042 también un orden de magnitud superior a la Mitramicina, proporcionando una emocionante oportunidad para ampliar la ventana terapéutica y abrir la puerta a más aplicaciones de esta prometedora familia de moléculas y su vesátil Mecanismo de Acción.

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El descubrimiento y desarrollo de inhibidores de kinasa representa un esfuerzo muy significativo en los presupuestos de I+D de las empresas farmacéuticas actualmente. El objetivo es desarrollar inhibidores de kinasa potentes y selectivos para las rutas de señalización celular implicadas en una variedad de enfermedades, especialmente inhibidores que afectan a nuevas dianas terapéuticas.

EntreChem ha centrado sus esfuerzos en las moléculas denominadas indolocarbazoles, ya que existen varios ejemplos de indolocarbazoles tanto naturales como sintéticos que han alcanzado la etapa de investigación clínica, lo que indica que son fármacos seguros en humanos. Nuestra posición tecnológica única permite la biosíntesis combinatoria de genes de las rutas metabólicas de Estaurosporina y Rebecamicina, proporcionando una librería de indolocarbazoles híbridos, cuyo Mecanismo de Acción consiste en la inhibición potente y selectiva de proteín-kinasas. Puesto que estos análogos son mucho menos promiscuos que Estaurosporina, su toxicidad in vivo permite desarrollarlos como fármacos. En esta librería, hemos centrado nuestros esfuerzos de desarrollo en EC-70124, puesto que su perfil in vitro, confirmado por experimentos celulares, indica que su modo de acción afecta a tumores dependientes de la activación de NF-kB, por lo tanto potencialmente útil tanto en enfermedades inflamatorias y cáncer.

EC-70124 ha sido probado en modelos murinos de tumores humanos, entre otros glioblastoma multiforme, donde obliga a diferenciarse a células madre del cáncer, dependientes de NF-kB y el cáncer de próstata, donde es particularmente eficaz en los tumores donde hay sobreexpresión de ESE1/ELF3 concurrente con la activación de NF-kB.

Desarrollamos formulaciones tanto intravenosa como oral, y la droga es activa en modelos animales en ambas formulaciones, ofreciendo oportunidades para optimizar la exposición en consecuencia. Se han llevado a cabo estudios de rango de dosis en ratas y perros, así como el análisis de datos farmacocinéticos, encontrando niveles de fármaco circulando en plasma muy superiores a los necesarios para la acción terapéutica in vitro, señalando por tanto el potencial de desarrollo de EC-70124 para aplicaciones en oncología.

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