Tecnología y Estrategia

La naturaleza ha sido una fuente de primordial de medicinas durante milenios, con muchos fármacos desarrollados provenientes de plantas y, desde el descubrimiento de la penicilina, también de fuentes microbianas (ver más aquí y aquí). Sin embargo, la química combinatoria desplaza a las fuentes naturales del foco en el descubrimiento de nuevas drogas en los años noventa.

¿Por qué productos naturales?
La polifarmacología como objetivo deseable

Varios informes recientes (por ejemplo aquí y aquí) invitan a revisar el paradigma de la diana única, dominante  en las estrategias de descubrimiento de fármacos desde mediados de los noventa. En un análisis muy interesante de dichas estrategias, Swinney y Anthony encontraron que la mayoría de las fármacos primeros en su clase fueron descubiertos por cribado fenotípico. Como recientemente indica Douglas B. Kell, el descubrimiento clásico de fármacos comienza con un organismo que muestra un fenotipo de la enfermedad e implica el análisis de distintas drogas in vivo para identificar una o más que sea eficaz. No había necesidad de elucidar o postular un mecanismo de acción de los fármacos (y mucho menos comenzar ahí la estrategia) para desarrollar una droga exitosa, esto podía venir más adelante (a menudo mucho más adelante). Este enfoque "primero la función" (equivalente en genética 'hacia adelante'), ha llevado al descubrimiento de muchas drogas, la mayoría de los productos naturales, que están todavía en uso (y principalmente aún sin conocimiento detallado de sus mecanismos de acción).

Por otra parte, como resultado de los proyectos de secuenciación del genoma, el descubrimiento de fármacos cambió a un enfoque que se basaba en la capacidad de los productos químicos para unirse o inhibir dianas moleculares a bajas concentraciones in vitro. Estos datos se verifican a posteriori mediante ensayos de eficacia en los organismos vivos. Este enfoque de "diana-primero" (equivalente en genética "hacia atrás"), a pesar de algunos ejemplos espectaculares de nuevas moléculas que funcionan en ciertos tipos de pacientes solamente, ha sido bastante ineficaz porque la mayoría de los fármacos (90-95%) dejan de desarrollarse, incluso desde la fase inicial en humanos, y en lugar de convertirse en medicinas exitosas contribuyen al agotamiento (atrittion) de la Cartera de Proyectos de las empresas farmacéuticas.

La estrategia de EntreChem de centrarse en análogos de productos naturales es una apuesta para volver a la ciencia basada en datos, en lugar de la investigación basada en hipótesis, en un intento de evitar el fracaso del fármaco, especialmente por la falta de eficacia de los medicamentos en estudios de fase II (actualmente exitosos en un 33% solamente) y para explorar el potencial de una única droga multi-diana en lugar del enfoque actual de combinar fármacos mono-diana (evitanto así combinar sus toxicidades).




Estrategia de EntreChem

La estrategia de EntreChem para que los productos naturales vuelvan a la vanguardia del Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos evita las primeras etapas de los programas clásicos de descubrimiento de drogas basadas en productos naturales (aislamiento de muestras ambientales, análisis del extracto, de-replicación, identificación del líder) y comienza con un compuesto líder conocido (ya sea por estar aprobado, en fase clínica o una molécula bioactiva) sobre la que aplicamos nuestra tecnología para obtener nuevos análogos difíciles de conseguir por otros métodos, que representan una barrera de entrada técnica muy efectiva (que se suma a las patentes de sustancia).

Estos nuevos análogos son la fuente de mejores candidatos para desarrollo preclínico, ya que las librerías de tamaño pequeño, de muy alta calidad, permiten cribados, incluyendo ensayos in vivo, para dar prioridad a los análogos de baja toxicidad y alta bioactividad fenotípica.

Además, como obtenemos análogos de productos con propiedades conocidas, estamos reduciendo el riesgo técnico y comercial típicamente asociado a familias de productos enteramente desconocidas.




¿Cómo hacemos fármacos?

El avance en tecnologías de ADN recombinante ha permitido el clonaje de agrupamientos génicos de rutas de biosíntesis de muchos Productos Naturales bioactivos producidos por microorganismos, así como el conocimiento detallado de sus rutas metabólicas , incrementando significativamente el potencial de la biosíntesis combinatoria en la última década. La síntesis química y la fermentación microbiana se complementan con la manipulación de genes que gobiernan las rutas de metabolitos secundarios y ofrece una alternativa prometedora para la preparación de productos naturales complejos y sus analógos. Para conocer más sobre la contribución de nuestros socios fundadores en el campo, ver J Antibiot (Tokyo). 2011 Jan; 64(1): 51-7

Hay muchos productos naturales cuyas rutas se han clonado y caracterizado, y ahora es posible introducir modificaciones estructurales específicas en un producto natural en presencia de otros grupos funcionales gracias a la manipulación racional del grupo de genes que gobierna su biosíntesis. Las moléculas resultantes pueden ser producidas recombinantemente por fermentación a gran escala y purificadas y aisladas por los procesos convencionales de downstream.

Uno de los aspectos de nuestra tecnología es el desarrollo de una serie de “plásmidos de azúcares”, capaces de dirigir la biosíntesis de azúcares que forman parte de numerosos productos bioactivos con aplicación en clínica, agricultura o veterinaria. Algunos artículos de alto nivel publicados por nuestros socios fundadores sobre este tema se pueden encontrar aquí y aquí. Estos plásmidos, combinados con varias glicosil transferasas flexibles capaces de reconocer y transferir diferentes azúcares que participan en la biosíntesis de compuestos bioactivos, permiten construir bibliotecas de análogos con perfil de carbohidratos alterado. Esto es especialmente relevante, pues el dominio azúcar de la molécula a menudo se considerados responsable de la modulación de la interacción de droga con sus dianas biológicas.




Posición privilegiada de los productos naturales
en el espacio químico de fármacos

De acuerdo a un estudio reciente de Bauer et al, el análisis de componentes principales de 20 características estructurales y fisicoquímicas de los 40 medicamentos más vendidos, 60 productos naturales y 20 compuestos de comerciales de librerías "drug-like", muestra que los productos naturales interrogan a un área diferente del espacio químico que los compuestos sintéticos.

La mayoría de los fármacos no-Naturales y productos "drug-like" usados como base para descubrimiento ("leads") exploran regiones muy escasas de espacio químico biológicamente relevante, por lo que pierden claramente oportunidades para descubrir nuevas dianas según lo evidenciado por el espacio químico cubierto por medicamentos aprobados de origen Natural. Como resultado, las librerías de "leads" para nuevos fármacos han demostrado ser ineficaces para muchas dianas desafiantes, como las interacciones proteína-proteína, complejos de ácidos nucleicos y modalidades antibacterianas. En contraste, los productos naturales son conocidos por ser eficaces en la modulación de esas dianas, y se pueden desarrollar nuevas librerías en base a estructuras poco exploradas del espacio químico asociado con productos naturales.

Cadena de Valor y Modelo de Negocio

Navegar la Cadena de Valor de un Nuevo Fármaco en el campo de la salud humana es una tarea que requiere tiempo y es muy costosa, abarcando normalmente más de 10 años y está lleno de incertidumbres, por lo cual el éxito depende de alcanzar, entre otros, muchos hitos técnicos en el camino a la comercialización. Esta complejidad provee oportunidades para los innovadores dispuestos a explotar ventajas tecnológicas específicas y diferenciadas.

EntreChem es un ejemplo de empresa que desarrolla medicamentos y la correspondiente tecnología para el suministro del fármaco, en un área prometedora que las grandes empresas abandonaron, dejando los avances en el campo en su mayoría a grupos académicos y sus spin offs.





Nuestras actividades esenciales son la generación de Nuevas Moléculas, el suministro de éstas para tests biológicos in vitro e in vivo y el desarrollo de procesos optimizados para la producción del candidato a fármaco. También estudiamos aspectos farmacológicos, incluyendo el mecanismo de acción, estudios de farmacocinética y farmacodinamia internamente y con la ayuda de una red de colaboradores de alta calidad. También realizamos estudios de toxicidad en roedores y pruebas de eficacia in vivo, aprovechando nuestro acceso a un vivero certificado SPF situado en las proximidades.

Nuestras actividades durante la fase de arranque están por tanto localizadas aguas arriba en la Cadena de Valor, siendo nuestra entrada el descubrimiento de nuevas moléculas obtenidas bien por acuerdos de licencia desde la Universidad de nuestros co-fundadores o por nuestros propios esfuerzos internos en I+D.




El Modelo de Negocio de EntreChem consiste en desarrollar productos viables viajando en la Cadena de Valor con el fin de alcanzar hitos técnicos significativos que permitan acuerdos de licencia hacia compañías posicionadas aguas abajo en la Cadena de Valor y que llevarán el producto a las fases clínicas avanzadas y a su comercialización. Nuestra estrategia corporativa pasa por desarrollar el producto hasta llegar a Fase II y luego licenciarlo a una empresa farmacéutica.

Este modelo de negocio es apoyado por la dinámica del mercado, que en la industria farmacéutica se basa en el modelo de "comprar y vender Licencias", reflejando la cadena de valor altamente compleja, que muy pocas empresas pueden permitirse navegar en su totalidad.


En los últimos 10 años, la contribución de las licencias de productos (descubiertos y desarrollados parcialmente por otros) a las ventas totales en la industria farmacéutica mundial han aumentado de menos de 20% a más del 40%.


FUENTE: Frost and Sullivan


Los pagos por adelantado en los acuerdos de licencia de los fármacos dependen en gran medida la etapa del desarrollo de la droga al momento de la concesión de licencias. Cuanto más avanzado el candidato a fármaco, mayor será el pago por adelantado.


FUENTE: Elsevier's Strategic Transactions