EC-70124 actúa como inhibidor dual de FLT3 – PIM y muestra una potente actividad en leucemia mielodie aguda

• La leucemia mieloide aguda (LMA) es la neoplasia maligna mieloide más común en adultos, y las duplicaciones internas en tandem (ITD) del receptor FLT3 o las mutaciones en su dominio quinasa son la alteración genética más frecuente, representando el 30% de los casos asociados con evolución desfavorable de la enfermedad. Por otro lado, las quinasas PIM juegan un papel importante en la mejora de la supervivencia celular y la supresión de la apoptosis en células hematopoyéticas, particularmente PIM-1 y PIM-2 cuya sobreexpresión es conocida en blastos de LMA.
• EC-70124, es un potente inhibidor de quinasas, en LMA se comporta como un doble inhibidor de las vías de señalización FLT3 y PIM y causa regresión tumoral completa en modelos animales preclínicos de la enfermedad, representando un tratamiento potencial excelente tras la reciente aprobación de la midostaurina (Rydapt®) fármaco de Novartis.

Los resultados de una investigación colaborativa entre EntreChem SL, la Universidad de Oviedo y el Hospital Universitario Central de Asturias, HUCA, centrada en buscar nuevas estrategias contra la Leucemia Mieloide Aguda (LMA), la enfermedad mieloide más común en adultos, han sido publicados en la revista Molecular Cancer Therapeutics.

La investigación se centra en modelos preclínicos portadores de mutaciones FLT3 y su bloqueo por lal molécula EC-70124, un inhibidor de quinasas múltiple previamente caracterizado en modelos de tumores sólidos. EC-70124 inhibe potentemente el FLT3 tanto salvaje como mutante, y también otras dianas importantes en LMA como las quinasas PIM. EC-70124 inhibe la proliferación de líneas celulares de LMA, induciendo arresto del ciclo celular y apoptosis. También se observaron resultados comparables ex vivo, en blastos de pacientes de LMA tratados con el fármaco, con mejores resultados en blastos con mutaciones de FLT3 que en los del tipo FLT3 salvaje.

EC-70124 es biodisponible por vía oral y muestra mayor estabilidad metabólica y menor unión a proteína de plasma humano en comparación con la midostaurina. Los análisis farmacodinámicos tanto in vitro como in vivo demuestran una inhibición sostenida de las rutas FLT3-STAT5, Akt-mTOR-S6 y Pim-BAD.

Los estudios de metabolismo primario indican que EC-70124 parece estable, sin degradación significativa o aparición de metabolitos, como es el caso en la midostaurina de Novartis. Además, la unión a proteínas plasmáticas -típicamente muy alta para inhibidores de quinasas y citada a menudo como una posible fuente de fracaso clínico- muestra una fracción libre 3 veces superior en EC-70124 que en la midostaurina, un beneficio potencial para la traslación clínica del fármaco.

EC-70124 in vivo, por vía oral en un modelo de xenoinjerto FLT3-ITD (MV4-11), demuestra una alta eficacia, alcanzando regresión completa del tumor, incluyendo 1/8 curas permanentes después de un ciclo de tratamiento. Además, EC-70124 demuestra eficacia más alta que la midostaurina ralentizando el crecimiento tumoral en el modelo FLT3wt de xenoinjerto, MOLM-16, evidenciando los beneficios de la inhibición dual de Pim-FLT3 por EC-70124 más allá de los modelos tumorales dependientes de mutaciones en FLT3.

En resumen, estos hallazgos subrayan la actividad antileucémica y la caracterización preclínica del inhibidor de multiquinasa, EC-70124, basado en su capacidad para interferir en complejos eventos oncogénicos activados en la LMA en varios niveles. Debido a que los tratamientos dirigidos contra dianas únicas como FLT3 no han demostrado la eficacia esperada, el perfil único como inhibidor de quinasa exhibido por EC-70124 lo hace un candidato ideal para el tratamiento de LMA, y justifican estudios futuros para evaluar su eficacia clínica.

Estudio completo en: Puente-Moncada N, et al, Inhibition of FLT3 and PIM Kinases by EC-70124 Exerts Potent Activity in Preclinical Models of Acute Myeloid Leukemia, Mol. Cancer. Ther. 2018; doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0530.