- El mitrálogo EC-8042 desaloja el SWI/SNF mutado de la cromatina y es eficaz en el tumor rabdoide. El bloqueo de SWI/SNF desencadena la remodelación del compartimento de la cromatina y la reprogramación del promotor, lo que conduce a la diferenciación y a la amplificación de H3K27me3, la marca catalítica de PRC2. El tratamiento de xenoinjertos de tumor rabdoide con EC-8042 conduce a una regresión tumoral marcada y duradera y a la diferenciación del tejido tumoral en tejido mesenquimal benigno, incluyendo la formación de hueso de novo.
- El tumor rabdoide es un cáncer pediátrico caracterizado por la inactivación bialélica de SMARCB1, una subunidad del complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF. La inactivación de SMARCB1 conduce a la redistribución de SWI/SNF para favorecer un estado celular proliferativo desdiferenciado. Aunque esta deleción es la causa oncogénica conocida, el ataque a la SWI/SNF como diana terapéutica sigue siendo un reto.
Los resultados de una investigación colaborativa entre EntreChem SL, el Instituto de Investigación Van Andel (Grand Rapids, MI, EE.UU.) y el Hospital Infantil de Filadelfia (Filadelfia PA, EE.UU.), entre otros, centrada en nuevas estrategias contra el tumor rabdoide (TR), un tumor pediátrico cuya supervivencia a los cuatro años sigue siendo del 10-40%, con gran necesidad de una terapia dirigida más eficaz y menos tóxica, han sido publicados en la revista EMBO Molecular Medicine.
La investigación, liderada por el Dr. Patrick Grohar, se centra en la inactivación de SMARCB1, una subunidad del complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF. Aunque esta deleción es la causa oncogénica conocida, existen opciones terapéuticas limitadas para estos pacientes. Un cribado imparcial de paneles de líneas celulares identificó una mayor sensibilidad del tumor rabdoide a la mitramicina y al mitrálogo EC-8042. La sensibilidad era superior a la de los agentes tradicionales que dañan el ADN y estaba vinculada a la mutación causante del tumor, la deleción de SMARCB1. La mitramicina bloquea la actividad SWI/SNF deficiente de SMARCB1 y desplaza el complejo de la cromatina para provocar un aumento de H3K27me3. Esto desencadena la remodelación de la cromatina y el enriquecimiento de H3K27ac en los promotores definidos por SMARCB1 para restaurar la diferenciación celular. Estos efectos se produjeron en concentraciones no asociadas a daños en el ADN y no se debieron a una remodelación global de la cromatina ni a cambios generalizados en la expresión génica.
Es importante destacar que una única infusión de 3 días de EC-8042 causó regresiones dramáticas de los xenoinjertos de RT, recapituló el aumento de H3K27me3 y la diferenciación celular descrita in vitro, dando lugar a curaciones permanentes en 3/8 ratones.
De forma similar a los resultados in vitro, se observó una sorprendente evidencia de diferenciación mesenquimal del xenoinjerto tratado con EC-8042 con la aparición de osificación de tipo trabecular, así como de cartílago y adipocitos. La presencia de osteoblastos y osteocitos incrustados en la arquitectura trabecular proporciona un apoyo adicional a la inducción de osteogénesis por parte de EC-8042.
Estudio completo en: Chasse MH, et al, Mithramycin induces promoter reprogramming and differentiation of rhabdoid tumor, EMBO Mol Med. 2021, doi: 10.15252/emmm.202012640
EC-8042 muestra un perfil de toxicidad favorable, y estos resultados establecen a EC-8042 como un nuevo candidato clínico para el tumor rabdoide y los tumores con SWI/SNF mutado o desregulado.
EC-8042 acaba de finalizar su desarrollo preclínico por parte de EntreChem SL, y está listo para los ensayos clínicos (el folleto para investigadores está disponible bajo confidencialidad). EC-8042 es un producto natural híbrido obtenido a partir de bacterias modificadas genéticamente mediante biosíntesis combinatoria.
Más información:
Dr. Patrick Grohar: groharp@chop.edu
Dr. Francisco Morís: fmv@entrechem.com
y también:
EntreChem SL: www.entrechem.com
