- Las células madre tumorales (CSCs) contribuyen a la progresión de la enfermedad y al fracaso del tratamiento en cáncer de próstata debido a su resistencia intrínseca a las terapias actuales. Los factores de transcripción NF-κB y STAT3 se activan en cáncer de próstata avanzado y sustentan la extensión de las CSCs.
- EC-70124 es un potente inhibidor dual de las rutas de señalización NF-kB y STAT3 y bloquea el crecimiento del tumor y el mantenimiento de las CSCs de próstata, que exhiben la sobre-activación de estos factores de transcripción.
Los resultados de una investigación colaborativa de EntreChem SL (Oviedo), y el Departamento de Biología Tumoral y Terapias Experimentales del Instituto de Investigaciones Oncológicas (IOR, Bellinzona, Suiza), centrado en la búsqueda de nuevas estrategias contra cáncer de próstata, el cáncer epitelial más común y la tercera causa principal de la muerte por cáncer en hombres en países occidentales, se han publicado en la prestigiosa revista Molecular Cancer Therapeutics.
La investigación, dirigida por el Dr. Carlo Catapano (IOR), se centra en los factores de transcripción STAT3 y NF-kB, frecuentemente activados en estos tumores, y su bloqueo por el inhibidor multi-kinasa EC-70124 tanto en poblaciones tumorales como de células madres tumorales de próstata. La fosforilación de IkB y de STAT3 (Tyr705), las dianas inmediatas de IKKß y JAK2, respectivamente, se inhibida rápidamente por EC-70124 in vitro a concentraciones muy inferiores a los niveles alcanzados in vivo en plasma en ratones.
Además, el fármaco bloqueó la activación de los reporteros de NF-κB y STAT3 y suprimió la transcripción de sus genes diana. El tratamiento con EC-70124 impide la proliferación y la formación de colonias in vitro. Notablemente, EC-70124 tiene efectos muy profundos y significativos sobre la sub-población de CSC in vitro e in vivo.
La actividad in vivo de EC-70124, dosificado por vía oral, produce un efecto citostático en el crecimiento del tumor sin muestras de toxicidad, y el tratamiento con el fármaco reduce los niveles de pIkb y pSTAT3 en los tumores de ratones tratados, confirmando el efecto del fármaco en las rutas de NF-κB y STAT3.
Colectivamente, estos hallazgos subrayan la capacidad de EC-70124 de actuar como inhibidor dual de las vías STAT3 y NF-κB in vitro y in vivo. Este nuevo inhibidor multi-kinasa, con su acción en dos rutas dominantes de la señalización celular, puede representar el prototipo de una nueva clase de fármacos anti-tumorales con capacidad de interferir con CSCs en tumores de próstata y proporcionar las herramientas para el tratamiento innovador del cáncer de próstata avanzado.
Estudio completo en: Civenni G et al, EC-70124, a novel glycosylated indolocarbazole multi-kinase inhibitor, reverts tumorigenic and stem cell properties in prostate cancer by inhibiting STAT3 and NF-κB, Mol. Cancer. Ther. 2016; pii: molcanther.0791.2015.
EC-70124 abre la puerta para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas que combinan los agentes dirigidos tanto a la población de células madre como a la población tumoral para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado
Molecular Cancer Therapeutics es una publicación mensual que hace hincapié en el desarrollo preclínico de nuevos agentes terapéuticos contra el cáncer y las herramientas y tecnologías para el descubrimiento de fármacos innovadores.
EC-870124 es un producto natural híbrido obtenido a partir de bacterias modificadas genéticamente por biosíntesis combinatoria que están actualmente en estudios preclínicos avanzados por EntreChem S.L. (y por tanto no disponible todavía para ensayos en humanos).
EntreChem SL es una spin-off española proveniente de la investigación llevada a cabo en la Universidad de Oviedo y sus accionistas incluyen, además de los fundadores originales, a varias family offices locales. La financiación privada se complementa con fondos públicos del MINECO, la Fundación Genoma España, FICYT, IDEPA, SRP y los programas 7FP y H2020 de la Unión Europea.
Más información:
Dr. Carlo Catapano: carlo.catapano@ior.iosi.ch, +41 091 820 0365
Dr. Francisco Morís: fmv@entrechem.com, +34 985 259 021
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