- El inhibidor de kinasa EC-70124 muestra efectos antiproliferativos in vitro e in vivomediante la inhibición simultánea de las vías de señalización PI3K/mTOR y JAK/STAT, además de la inducción de daño al ADN, lo cual lleva a parada en ciclo en G2/M. La combinación con docetaxel es sinergística, tanto in vitro como in vivo, ofreciendo oportunidades para el tratamiento combinado con fármacos actualmente en uso clínico
- El mitrálogo EC-8042 muestra mayor actividad antiproliferativa in vitro en líneas de TNBC respecto a otros tipos de cáncer de mama, y su acción se caracteriza por la parada de ciclo en G2, coincidiendo con un incremento de pCDK1 y Wee1, además de provocar apoptosis principalmente por vías independientes de caspasas. La combinación con docetaxel es sinergística, tanto in vitro como in vivo, ofreciendo oportunidades para la terapia combinada.
Los resultados de dos colaboraciones entre la Unidad de Investigación Traslacional del Cáncer del Hospital Universitario de Albacete (CHUA), la Unidad de Oncofarmacología Traslacional del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca y EntreChem SL (Oviedo) centradas en la búsqueda de nuevas estrategias para el cáncer de mama triple negativo, que representa entre el 15-25% de todos los casos de cáncer de mama, han sido publicados en sendos artículos en la prestigiosa revista Oncotarget.
En el caso de EC-70124, la investigación, dirigida por el Dr Alberto Ocaña del CHUA, y con participación del Dr. Atanasio Pandiella del CIC, se centra en receptores de tirosina-kinasa (RTKs) como EGFR, FGFR, PDGFR, vías de señalización involucradas en la regulación de la proliferación y la supervivencia, como PI3K/mTOR y alteraciones en la maquinaria de reparación del ADN, mediada entre otros por BRCA1 y BRCA2. Es de destacar que los fármacos que atacan una sola diana muestran datos decepcionantes, lo que sugiere que se deben desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para inhibir varios nodos oncogénicos relevantes simultáneamente, por lo que este subtipo tumoral de cáncer de mama representa una alta necesidad médica no cubierta en búsqueda de soluciones polifarmacológicas.
EC-70124 muestra efecto antiproliferativo in vitro y actividad antitumoral in vivo mediante la inhibición simultánea de las vías de señalización PI3K/mTOR y JAK/STAT, además de la inducción de daño al ADN, lo cual lleva a parada en ciclo en G2/M. El análisis de rutas de señalización mostró varias funciones alteradas, incluyendo proliferación celular, migración, daño al ADN, regulación a la baja de marcadores de células madre tumorales y reversión del fenotipo TEM (transición epitelio-mesénquima). Los estudios de combinación con estándares de tratamiento muestran sinergia con agentes quimioterápicos que actúan sobre el ADN como el docetaxel, habilitando la posibilidad de explorar estas combinaciones en el ámbito clínico.
Estudio completo en: Cuenca-López MD et al, Antitumor activity of the novel multi-kinase inhibitor EC-70124 in triple negative breast cancer. Oncotarget. 2015 Sep 29; 6(29):27923-37
El pronóstico de los pacientes de TNBC está lastrado por las limitadas opciones terapéuticas y la falta de terapias específicas dirigidas a dianas relevantes. El inhibidor multi-kinasa EC-70124 muestra actividad en RTKs y rutas aguas abajo así como induce daño en el ADN además de su efecto anti proliferativo. Todas estas acciones pueden lograrse solamente por la combinación de varios fármacos, de modo que EC-70124 representa una oportunidad para explorar un enfoque polifarmacológico en cáncer de mama triple negativo.
En el caso del mitrálogo EC-8042, la investigación, dirigida por el Dr Atanasio Pandiella del CIC y con participación del Dr. Alberto Ocaña del CHUA, muestra que las líneas de TNBC son más sensibles al fármaco que otras de cáncer de mama no pertenecientes a este subgrupo, y tiene actividad in vivo en ratones implantados con células humanas de TNBC. Desde el punto de vista mecanístico, EC-8042 causa parada de ciclo en G2, coincidiendo con un incremento de pCDK1 y Wee1, además de provocar apoptosis principalmente por vías independientes de caspasas.
Es de destacar que EC-8042 sinergiza in vitro con fármacos utilizados habitualmente en terapia de TNBC, y potencia los efectos del docetaxel in vivo. Colectivamente, estos datos muestran un efecto antitumoral prometedor y el reforzamiento de la acción de fármacos estándar utilizados en la terapia de este tipo de tumores, lo cual unido al perfil de toxicidad muy favorable abre la posibilidad de su evaluación a nivel clinico.
Los resultados completos se encuentran en: Pandiella A et al, Antitumoral activity of the mithralog EC-8042 in triple negative breast cancer linked to cell cycle arrest in G2. Oncotarget. 2015 Sep 30.
Oncotarget es una revista online multidisciplinaria de libre acceso. La misión Oncotarget es hacer que los resultados científicos se difundan rápidamente y tengan una amplia disponibilidad. La revista ayuda a que todos los investigadores contribuyan al progreso de la ciencia.
EC-70124 y EC-8042 son productos naturales híbridos obtenidos a partir de bacterias modificadas genéticamente por biosíntesis combinatoria que están actualmente en estudios preclínicos avanzados por EntreChem S.L. (y por tanto no disponible todavía para ensayos en humanos).
EntreChem SL es una spin-off española proveniente de la investigación llevada a cabo en la Universidad de Oviedo y sus accionistas incluyen, además de los fundadores originales, a varias family offices locales. La financiación privada se complementa con fondos públicos del MINECO, la Fundación Genoma España, FICYT, IDEPA, SRP y los programas 7FP y H2020 de la Unión Europea.
Más información:
Dr. Alberto Ocaña: albertoo@sescam.jccm.es, +34 967 597 100, ext. 37087
Dr. Atanasio Pandiella: atanasio@usal.es, +34 923 294 815
Dr. Francisco Morís: fmv@entrechem.com, +34 985 259 021
y también:
CHUA: www.chospab.es/investigacion/oncologia_traslacional/intro.htm
CIC: www.cicancer.org
EntreChem SL: www.entrechem.com
