- La proteína de fusión EWS-FLI1 es un factor de transcripción constitutivamente activado responsable del fenotipo oncogénico del sarcoma de Ewing (EWS). La mitramicina es un inhibidor potente de EWS-FLI1, pero su toxicidad hace deseable identificar análogos más potentes y/o menos tóxicos capaces de inhibir EWS-FLI1 en concentraciones clínicamente realizables.
- El mitrálogo EC-8042 es sustancialmente menos tóxico en múltiples especies pero mantiene la supresión de EWS-FLI1 en concentraciones in vitro similares a la mitramicina. EC-8042 es activo in vivo en modelos de xenograft de EWS a dosis no tóxicas con una ventana terapéutica prometedora y potencialmente trasladable a futuros ensayos clínicos.
Los resultados de una investigación colaborativa de EntreChem SL (Oviedo, España), el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, Bethesda, MD, EEUU), la Universidad de Vanderbilt (Nashville, TN, EEUU) y el Van Andel Institute (Grand Rapids, MI, EEUU) centrado en una nueva estrategia para tratar el sarcoma de Ewing (EWS), se han publicado en la prestigiosa revista Clinical Cancer Research.
La investigación, dirigida por Patrick Grohar, Ph.D. M.D., antes de la Universidad de Vanderbilt y ahora en el Centro de Cáncer y Biologia Celular del Van Andel Research Institute, y con contribuciones, entre otros, de Lee J. Helman, M.D. (Director Científico del NCI), la Dra. Min He (programa DTP, NCI) y el Dr. Malcolm A. Smith (rama de investigación clínica, NCI) cribó un panel de mitrálogos para establecer su capacidad de inhibir EWS-FLI1 en lineas de sarcoma de Ewing.
Tanto la mitramicina como EC-8042 suprimen la actividad de EWS-FLI1, que pertenece a la clase de moléculas llamadas factores de transcripción, los cuales juegan un papel clave en la regulación génica. En el sarcoma de Ewing, EWS-FLI1 enciende o apaga ciertos genes de forma incorrecta, llevando a una proliferación incontrolada y finalmente al tumor. Aunque los factores de transcripción no son una diana fácil para desarrollar fármacos, este estudio demuestra que ofrecen importantes oportunidades para desarrollar terapias más precisas, con mejores resultados y menores efectos secundarios.
El estudio comparó el IC50 a la dosis tolerada máxima establecida en ratones para determinar la relación entre la eficacia y la toxicidad, y confirmó la supresión de EWS-FLI1 a nivel de promotor, mRNA, firma del gen, y la proteína. EC-8042 es un mitrálogo menos tóxico, y alcanza supresión de EWS-FLI1 comparable a la de mitramicina.
Además, el estudio estableció una mejor ventana terapéutica para modelar los efectos sobre la proliferación celular de EWS en relación con células control HepG2. EC-8042 es menos tóxico en los hepatocitos inmortalizados a concentraciones que suprimen EWS-FLI1 en células de EWS sin daño al DNA, mientras que la mitramicina suprimió EWS-FLI1 a concentraciones relativamente altas que además produjeron daño significativo al DNA.
Se utilizó un modelo ortotópico de xenoinjerto de EWS para evaluar la actividad in vivo, y comparar las rutas de administration ip e iv. EC-8042 mostró gran actividad en el modelo ortotópico, independientemente de la ruta de la administración. El tratamiento intravenoso produjo una supresión muy acentuada del crecimiento del tumor que amplió la supervivencia de los ratones tratados con EC-8042. El tratamiento intraperitoneal causó regresiones en todos los ratones tratados y amplió su supervivencia. El análisis post mortem del tejido del tumor mostró la supresión clara de la actividad EWS-FLI1 al día 3 de tratamiento, según lo revelado por el análisis de la expresión NR0B1.
Estudio completo en: Osgood et al. Identification of mithramycin analogs with improved targeting of the EWS-FLI1 transcription factor, Clinical Cancer Res 2016, 0000.
Colectivamente, estos resultados representan una base para continuar el desarrollo de EC-8042 como inhibidor EWS-FLI1 en la clínica y enfatizan las oportunidades terapéuticas ofrecidas por dianas complejas como los factores de transcripción.
Clinical Cancer Research publica estudios innovadores de investigación clínica y traslacional del cáncer, que sirven de puente entre el laboratorio y la clínica.
The inhibitor EC-8042 es un producto natural híbrido obtenido a partir de bacterias modificadas genéticamente por biosíntesis combinatoria que están actualmente en estudios preclínicos avanzados por EntreChem S.L. (y por tanto no disponible todavía para ensayos en humanos).
EntreChem SL es una spin-off española proveniente de la investigación llevada a cabo en la Universidad de Oviedo y sus accionistas incluyen a inversores locales. La financiación privada se complementa con fondos públicos tanto regionales, como nacionales y europeos.
Más información:
Dr. Patrick Grohar: patrick.grohar@vai.org, +1 616 234 500
Dr. Francisco Morís: fmv@entrechem.com, +34 985 259 021
y también:
Van Andel Research Institute, VARI: http://groharlab.vai.org
EntreChem SL: www.entrechem.com
