- Los modelos del sarcoma derivados de células madre mesenquimales humanas (hMSCs) se utilizan para entender mejor el proceso tumoral desde las etapas iniciales, un análisis que no es posible hacer con muestras de paciente o líneas celulares. Este estudio muestra que la señalización mediada por SP1 está alterada en hMSCs transformadas capaces de iniciar sarcomas in vivo.
- El mitrálogo EC-8042 inhibe SP1 y ataca eficientemente las células iniciadoras de sarcoma in vitro y para inhibir la formación del tumor in vivo. Además, EC-8042 no es reconocido como substrato por los transportadores implicados en resistencia a fármacos y puede actuar como terapia anti-pluripotencia capaz de eliminar tanto subpoblaciones iniciadoras como de células madre tumorales en sarcomas.
Los resultados de una investigación colaborativa de EntreChem SL y el hospital Universitario Central de Asturias, HUCA (Oviedo, España), centrado en una nueva estrategia para tratar sarcomas, inhibiendo dianas alteradas en las células iniciadoras de tumor (TICs) y las subpoblaciones de células madre tumorales derivadas de ellas (CSCs), se han publicado en la prestigiosa revista Oncotarget.
La investigación, dirigida por René Rodríguez, Ph.D., en el HUCA, y con contribuciones, entre otros, de Aurora Astudillo, Ph.D., M.D. (servicio de Anatomía Patológica del HUCA), utilizó modelos del liposarcoma mixoide y del sarcoma pleomórfico indiferenciado desarrollados a partir de células madre/estromales mesenquimales humanas (hMSCs), que constituyen la célula de origen más probable para los sarcomas.
La transcripción mediada por SP1 estaba significativamente alterada en estas células iniciadoras, y se consiguió inhibir significativamente con EC-8042, un mitrálogo que inhibe la transcripción alterada en tumores y con excelente perfil de seguridad. EC-8042 fue capaz de inhibir el crecimiento de las TICs in vitro, además de incrementar la expresión del factor de diferenciación adipogénica CEBPα.
Es destacable que EC-8042 no es reconocido como sustrato por transportadores ABC implicados en resistencia a fármacos, y, al contrario que el quimioterapéutico doxorubicina, reprime la expresión de muchos genes responsables del fenotipo asociado a TICs/CSCs, incluyendo SOX2, C-MYC, NOTCH1 y NFκB1. Por consiguiente, EC-8042, pero no la doxorubicina, redujo eficientemente la supervivencia de cultivos enriquecidos en CSCs.
In vivo, EC-8042 induce una inhibición profunda del crecimiento del tumor asociada a una reducción fuerte del índice mitótico, y a la inducción de diferenciación adipogénica y de senescencia celular. Finalmente, EC-8042 redujo la capacidad de las células del tumor de reiniciar el crecimiento del tumor.
Estudio completo en: Tornín et al. Inhibition of sp1 by the mithramycin analog EC-8042 efficiently targets tumor initiating cells in sarcoma, Oncotarget 2016, doi: 10.18632/oncotarget.8817
Colectivamente, estos estos datos sugieren que EC-8042 podría constituir un tratamiento anti-pluripotencia eficaz contra las células iniciadoras y células madre tumorales en sarcoma, tumores donde esta terapia de inducción de senescencia puede representar una alternativa muy eficaz.
Oncotarget es una revista online multidisciplinaria de libre acceso. La misión Oncotarget es hacer que los resultados científicos se difundan rápidamente y tengan una amplia disponibilidad. La revista ayuda a que todos los investigadores contribuyan al progreso de la ciencia.
El inhibidor EC-8042, es un producto natural híbrido obtenido de bacterias genéticamente modificadas y está actualmente bajo desarrollo preclínico por EntreChem SL (por lo tanto no todavía disponible para ensayos en humanos).
EntreChem SL es una spin-off de la Universidad de Oviedo y sus accionistas incluyen, además de los fundadores originales, a varias family offices asturianas, entre las que destaca la familia propietaria de Alimerka. La financiación privada se complementa con fondos públicos del MINECO, la Fundación Genoma España, FICYT, IDEPA, SRP y los programas 7FP y H2020 de la Unión Europea.
Más información:
Dr. René Rodríguez: renerg@ficyt.es, +34 985 107 937
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y también:
IUOPA en el HUCA: www.unioviedo.es/Oncologiatro.htm
EntreChem SL: www.entrechem.com
