- La proteína de fusión EWS-FLI1 es un factor de transcripción activado constitutivamente y responsable del fenotipo oncogénico de sarcoma de Ewing. La Mitramicina fue identificada el año pasado entre 50.000 moléculas como el inhibidor más potente de EWS-FLI1, según investigadores del NCI y de la Universidad de Vanderbilt, en EE. UU.
- El análogo de mitramicina EC-8042, en desarrollo por la empresa EntreChem SL, ha mostrado mayor potencia y mejor selectividad que la mitramicina tanto en viabilidad celular como en inhibición de dianas objetivo. EC-8042 es 20 veces menos tóxico que mitramicina en modelos murinos de tumores.
Los resultados de una colaboración entre el National Cancer Institute (NCI, en Bethesda, EEUU), la Universidad de Vanderbilt (Nashville, TN, EEUU) y EntreChem SL (Oviedo) centrado en la búsqueda de una nueva estrategia para tratar el sarcoma de Ewing, han sido presentados en un poster durante la reunión anual de la Asociación Americana para la Investigación en Cancer (AACR) celebrada en Chicago del 31 de Marzo al 3 de Abril.
La investigación, liderada por el Dr. Patrick Grohar, de la Unidad de Hematología / Oncología del Departamento de Pediatría de la Vanderbilt School of Medicine, y con contribuciones, entre otros, del Dr. Lee Helman (Director Científico del NCI), la Dr. Min He (programa DTP, NCI) y el Dr. Malcolm A. Smith (Unidad de Investigación Clínica, NCI), evalúa el efecto relativo de los mitrálogos (análogos de mitramicina) en la viabilidad de células ESFT utilizando ensayos de MTS, XTT y de confluencia celular en tiempo real. Las moléculas fueron cribadas también con un panel de tumores pediátricos del Programa de Cribado Pediátrico Preclínico (PPTP, del NCI) para evaluar selectividad. Ensayos de luciferasa y de Western blot se utilizaron para determinar los efectos en la expresión de las dianas de EWS-FLI1.
Dos análogos de mitramicina, entre ellos EC-8042, mostraron mayor potencia y mejor selectividad que la mitramicina tanto en viabilidad celular como en inhibición de diana terapéutica regulada por EWS-FLI1. En particular, EC-8042 es más efectivo que la mitramicina en un ensayo de luciferasa dependiente del regulador NR0B1 (3.2nM vs 0.3nM) al contario que un promotor no específico como el CMV (16nM vs 23nM). Además, la molécula EC-8042, posee una dosis máxima tolerada un orden de magnitud mayor que la mitramicina en modelos murinos de xenoinjerto.
El inhibidor EC-70124 es un compuesto en desarrollo preclínico (y por tanto no disponible todavía para ensayos en humanos). EC-70124 es un producto natural híbrido obtenido a partir de bacterias modificadas genéticamente por biosíntesis combinatoria.
EntreChem SL obtiene financiación del programa NEOTEC del CDTI (MICINN), así como de la Fundación Genoma España, FICYT, IDEPA, SRP y el 7FP, así como el apoyo de family offices de tradición industurial en Asturias, como son la familia Orejas, Alvargonzález y los propietarios de Alimerka.
Más información:
www.abstractsonline.com/Plan/AdvancedSearch.aspx
Dr. Patrick Grohar: patrick.grohar@vanderbilt.edu, +34 914 962 517
Dr. Francisco Morís Varas: fmv@entrechem.com, +1 615 936 1762
y también:
Vanderbilt University: pediatrics.mc.vanderbilt.edu (Division of Hematology/Oncology)
EntreChem SL: www.entrechem.com
