EC-70124

EC-70124: inhibidor oral de multiquinasa dirigido a células tumorales y células madre tumorales en leucemias agudas y tumores sólidos (triple inhibidor FL3-PIM-SYK para LMA)

El descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la quinasa representa un gran esfuerzo en I+D para las empresas farmacéuticas hoy en día, como resultado, el número de publicaciones sobre este tema está en un máximo histórico. El objetivo principal es desarrollar inhibidores selectivos y potentes de las quinasas involucradas en las vías de transducción de señales relacionadas con una variedad de enfermedades, especialmente aquellas que desbloquean nuevos objetivos farmacológicos.

EntreChem ha centrado sus esfuerzos en la clase química de los Indolocarbazoles, ya que existen varios ejemplos de indolocarbazoles naturales y sintéticos que han alcanzado la etapa clínica, lo que indica que son seguros en humanos. Nuestra tecnología única permite la biosíntesis combinatoria de genes de la estaurosporina y rebeccamicina de origen natural, proporcionando una biblioteca de indolocarbazols híbridos, cuyo Mecanismo de Acción se basa en la quinasa igualmente potente pero más selectiva inhibición en comparación con los compuestos de impacto totalmente naturales. Dado que estos análogos son mucho menos promiscuos que la estaurosporina, su toxicidad in vivo permite un mayor desarrollo.

EntreChem ha seleccionado de esta librería EC-70124 para el desarrollo, ya que su perfil bioquímico in vitro, confirmado por experimentos celulares, indica que su modo de de acción afecta vías de señalización en tumores sólidos como NF-kB, Akt / mTOR, JAK / STAT, y en Leucemias Agudas vías dependientes de FLT3, PIM y SYK, por lo tanto es potencialmente útil tanto en tumores sólidos como hematológicos.

Algunas de estas vías están presentes no sólo en el tumor, sino también en la población de células madre tumorales. Esto proporciona la oportunidad de atacar ambas poblaciones con la misma molécula, a diferencia de la quimioterapia tradicional y otros enfoques de dianas dirigidas. Inicialmente, EntreChem mostró este potencial de EC-70124 en varios modelos murinos de cáncer humano, entre otros glioblastoma multiforme, donde obliga a diferenciarse a células madre del cáncer, dependientes de NF-kB y el cáncer de próstata, donde es particularmente eficaz en los tumores donde hay sobreactivación concurrente  de STAT3 con NF -KB, un mecanismo compartido también por las células madre tumorales.

Más recientemente, hemos descrito el EC-70124 como el primer inhibidor triple de Flt3-Pim-Syk de su clase para la leucemia mieloide aguda (LMA) con un perfil metabólico y de PPB superior. En la LMA, los programas clínicos iniciales se centraron en una sola diana (FLT3), lo que dio lugar a la aprobación de Midostaurin de Novartis, desarrollado a partir de la misma clase química que EC-70124. Los fármacos de nueva generación en este ámbito reconocen el valor de atacar dianas adicionales, y varios programas basados en la inhibición dual se encuentran en ensayos clínicos (FLT3-PIM dual, FLT3-SYK, FLT3- PDGFR).

La formulación oral desarrollada por EntreChem es activa en modelos animales de tumores sólidos y leucemias agudas. Se han llevado a cabo estudios de rango de dosis y de toxicidad pivotal, así como el análisis de datos farmacocinéticos, encontrando niveles de fármaco circulando en plasma muy superiores a los necesarios para la acción terapéutica in vitro. A destacar, el hecho de que la unión a proteínas de plasma humano es varias veces menor que inhibidores ya probados en clínica, enfatizando el potencial de desarrollo de EC-70124 para aplicaciones en oncología.

EC-70124 cuenta con un sólido historial de publicación en revistas de alto impacto revisadas por pares (LINK TO PUBLICATIONS). Aspectos destacados del perfil EC-70124:

  • EC-70124 se dirige a las quinasas implicadas en el desarrollo del cáncer, según datos de las plataformas Ambit, Proqinase y Carna. Los objetivos incluyen Flt3, JAK2, SYK, CHK1, PIM, Aur, IKK.
  • EC-70124 se dirige a las células madre cancerosas, como se ha demostrado, entre otros datos, mediante ensayos de formación de esferas tanto in vitro como ex vivo a partir de xenoinjertos tumorales tratados con el fármaco. Esta es una característica importante que distingue EC-70124 de la quimioterapia tradicional.
  • Los estudios farmacodinámicos muestran que EC-70124 toca dianas in vivo a dosis eficaces para el tratamiento del xenoinjerto. Por ejemplo, la actividad NF-kB se apaga después de que un pulso de fármaco se administra por vía oral.
  • EntreChem ha demostrado múltiples pruebas de concepto in vivo con EC-70124 en modelos de ratones de tumores humanos, mostrando alta eficacia: 70-90% inhibición del crecimiento tumoral, o regresiones parciales y/o totales, acompañado de un beneficio significativo en la supervivencia. La respuesta más interesante se observa en tumores hematológicos, concretamente Leucemia Mieloide Aguda (LMA), donde causa regresión total, y curas permanentes. Entre los tumores sólidos que muestran respuesta se encuentran el glioblastoma, el cáncer de próstata, de mama triple negativo y de colon. Para más detalles ver la lista de publicaciones.