La desregulación de la actividad del factor de transcripción es un evento importante en la patogénesis del cáncer. Los compuestos capaces de bloquear los factores de transcripción hiperactivos y modular la expresión génica son agentes terapéuticos muy atractivos, ya que un solo compuesto podría abordar múltiples objetivos, evitando la complejidad de la terapia combinada de fármacos de un solo objetivo.
EntreChem desarrolla un nuevo análogo de la mitramicina (MTM), seleccionado de una familia de compuestos descubiertos por la biosíntesis combinatoria de genes biosintéticos de este ácido aureólico, cuyo Mecanismo de Acción (MoA) consiste en la unión selectiva a secuencias de ADN ricas en GC, por ejemplo al sitio de unión del factor de transcripción sp1, que a su vez está sobreexpresado en muchos tipos de células tumorales y causa la sobreexpresión de sus genes regulados, entre ellos VEGF, c-myc, ABCG2, PTEN-Akt, survivin, TGF-o.
La MTM se ha utilizado clínicamente desde la década de 1970, pero se abandonó su estudio debido a la alta toxicidad, este menor interés se refleja en la caída de la literatura en las décadas 1980 y 1990. Por otra parte, el factor de transcripción Sp1 como diana farmacológica está soportado por investigación que ha dado lugar a una creciente literatura (>1000 publicaciones), sobre todo en los últimos 15 años. Como resultado, desde el año 2000 la literatura MTM ha ido creciendo, en paralelo con la de Sp1, reconocida históricamente como su diana principal.
Los factores de transcripción han sido infra-explotados como diana terapéutica pues muchos de ellos son considerados dianas no drogables, debido a las dificultades de modelar interacciones proteína-DNA y a las limitaciones del descubrimiento de fármacos basado en la química sintética.
En el caso de Sp1, el lento avance también se debe a la noción establecida de que un factor de trascripción basal nunca podría ser diana terapéutica. Sin embargo, datos recientes (nuestros y de otros), indican que el evento clave es la transcripción activada, que se dispara en células tumorales solamente, pero no en las sanas.
Recientemente se ha descubierto que, aunque Sp1 está sobre-expresado en muchos tumores y se usa la MTM como droga en muchos estudios farmacológicos, la MTM y sus análogos son muy potentes en tumores con transcripción alterada debida a otros mecanismos no necesariamente mediados por Sp1.
De hecho, la Mitramicina ha vuelto recientemente a los ensayos clínicos en dos indicaciones no relacionadas: sarcoma de Ewing (NTC01610570) y cáncer de pulmón no microcícito (NTC01624090), que explotan mecanismos de acción distintos en cada histología (gen de fusión EWS-FLI1 en sarcoma, transportador ABCG2 en cáncer de pulmón), lo que refleja el potencial de esta clase de moléculas en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Sin embargo, la alta toxicidad y la pobre PK limitan el uso clínico de la MTM, hacienda de los mitrálogos una atractiva solución para la necesidad médica representada por tumores con transcripción alterada.
EntreChem ha seleccionado EC-8042 basándose en su actividad antitumoral in vitro e in vivo en modelos de ratones, demostrando el potencial de una ventana terapéutica más alta no sólo en modelos de xenoinjerto, sino también en el ensayo de fibra hueca del NCI, posicionándose como uno de las moléculas más activas jamás registrada.
EC-8042 cuenta con un sólido historial de publicaciones en revistas de alto impacto revisadas por pares. Aspectos destacados del perfil EC-8042:
- EC-8042 se dirige a Sp1, Sp3, VEGF, ABCG2: efecto sinérgico al afectar redes de factores de transcripción, vías de angiogénesis y transportadores de fármacos.
- EC-8042 inhibe Sp1 y regula a la baja la firma genética de células madre tumorales. Es importante destacar que la doxorubicina, antraciclina ampliamente utilizada, regula su firma al alza. La actividad en las células madre tumorales es una característica importante que distingue a EC-8042 de la quimioterapia tradicional.
- EntreChem ha logrado múltiples pruebas de concepto in vivo, con una alta eficacia en modelos murinos de tumores sólidos humanos (70-90% TGI) y demostrado un beneficio en la supervivencia. En particular, ejemplos de cáncer pediátrico como sarcoma de Ewing y tumor rahbdoide se encuentran entre los resultados más espectaculares in vivo, siendo además ejemplos de dianas que no tienen que ver con Sp1, sino otras dianas de transcripción alterada (EWS-FLI1, y SWI/SNF respectivamente).
- Lo más importante, especialmente por tratarse de fármacos de productos naturales, es el perfil de toxicidad in vivo de EC-8042. Nuestro flujo de trabajo permite la evaluación de in vivo muy pronto en el proceso de descubrimiento de fármacos, por lo tanto EC-8042 fue seleccionado ya que muestra un orden de magnitud menor toxicidad que Mitramicina en ratones. En estudios de rango de dosis en ratas y perros esta toxicidad diferencial ha sido verificada. El análisis farmacocinético de los datos en todas las especies probadas permite la proyección de una dosis humana de EC-8042 también un orden de magnitud superior a la Mitramicina, proporcionando una emocionante oportunidad para ampliar la ventana terapéutica y abrir la puerta a más aplicaciones de esta prometedora familia de moléculas y su versátil Mecanismo de Acción.
