La naturaleza ha sido una fuente de primordial de medicinas durante milenios, con muchos fármacos desarrollados provenientes de plantas y, desde el descubrimiento de la penicilina, también de fuentes microbianas (ver más aquí y aquí). Sin embargo, la química combinatoria desplaza a las fuentes naturales del foco en el descubrimiento de nuevos fármacos en los años noventa.
Posición privilegiada de los productos naturales en el espacio químico de los fármacos
La mayoría de las fármacos no naturales y los candidatos-tipo usados como fármacos exploran regiones muy estrechas del espacio químico biológicamente relevante, con lo que se pierden oportunidades de descubrir nuevas dianas, como lo demuestra el espacio cubierto por los fármacos de productos naturales (Bauer et al). En consecuencia, las librerías de moléculas similares a los fármacos han demostrado ser ineficaces contra diversas dianas difíciles, como las interacciones entre proteínas, los complejos de ácidos nucleicos y las modalidades antibacterianas. En cambio, se sabe que los productos naturales son eficaces para modular tales dianas, y se pueden desarrollar nuevas bibliotecas basadas en andamiajes y regiones del espacio químico insuficientemente representados que se asocian con productos naturales.
¿Por qué productos naturales? La polifarmacología como objetivo deseable
Varios informes (por ejemplo aquí y aquí) invitan a revisar el paradigma de la diana única, dominante en las estrategias de descubrimiento de fármacos desde mediados de los noventa. En un análisis muy interesante de dichas estrategias, Swinney y Anthony encontraron que la mayoría de las fármacos primeros en su clase fueron descubiertos por cribado fenotípico. Como recientemente indica Douglas B. Kell, el descubrimiento clásico de fármacos comienza con un organismo que muestra un fenotipo de la enfermedad e implica el análisis de distintos fármacos in vivo para identificar una o más que sea eficaz. No había necesidad de elucidar o postular un mecanismo de acción de los fármacos (y mucho menos comenzar ahí la estrategia) para desarrollar un fármaco exitoso, esto podía venir más adelante (a menudo mucho más adelante). Este enfoque «primero la función» (equivalente en genética ‘hacia adelante’), ha llevado al descubrimiento de muchos fármacos, la mayoría de los productos naturales, que están todavía en uso (y principalmente aún sin conocimiento detallado de sus mecanismos de acción).
Por otra parte, como resultado de los proyectos de secuenciación del genoma, el descubrimiento de fármacos cambió a un enfoque que se basaba en la capacidad de los productos químicos para unirse o inhibir dianas moleculares a bajas concentraciones in vitro. Estos datos se verifican a posteriori mediante ensayos de eficacia en los organismos vivos. Este enfoque de «diana-primero» (equivalente en genética «hacia atrás»), a pesar de algunos ejemplos espectaculares de nuevas moléculas que funcionan en ciertos tipos de pacientes solamente, ha sido bastante ineficaz porque la mayoría de los fármacos (90-95%) dejan de desarrollarse, incluso desde la fase inicial en humanos, y en lugar de convertirse en medicinas exitosas contribuyen al agotamiento (atrittion) de la Cartera de Proyectos de las empresas farmacéuticas.
La estrategia de EntreChem de centrarse en análogos de productos naturales es una apuesta para volver a la ciencia basada en datos, en lugar de la investigación basada en hipótesis, en un intento de evitar el fracaso del fármaco, especialmente por la falta de eficacia de los medicamentos en estudios de fase II (actualmente exitosos en un 33% solamente) y para explorar el potencial de un único fármaco multi-diana en lugar del enfoque actual de combinar fármacos mono-diana (evitando así combinar sus toxicidades).
Estrategia de EntreChem
La estrategia de EntreChem para que los productos naturales vuelvan a la vanguardia del Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos evita las primeras etapas de los programas clásicos de descubrimiento de fármacos basados en productos naturales (aislamiento de muestras ambientales, análisis del extracto, de-replicación, identificación del líder) y comienza con un compuesto líder conocido (ya sea por estar aprobado, en fase clínica o una molécula bioactiva) sobre la que aplicamos nuestra tecnología para obtener nuevos análogos difíciles de conseguir por otros métodos, que representan una barrera de entrada técnica muy efectiva (que se suma a las patentes de sustancia).
Estos nuevos análogos son la fuente de mejores candidatos para desarrollo preclínico, ya que las librerías de tamaño pequeño, de muy alta calidad, permiten cribados, incluyendo ensayos in vivo, para dar prioridad a los análogos de baja toxicidad y alta bioactividad fenotípica.
Además, como obtenemos análogos de productos con propiedades conocidas, estamos reduciendo el riesgo técnico y comercial típicamente asociado a familias de productos enteramente desconocidas.
